¿Por qué usar células madre del propio paciente es una estrategia esperanzadora contra la ELA?

Investigadores en EE. UU. han logrado recrear motoneuronas (células nerviosas que controlan los músculos) a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) generadas desde pacientes con una forma muy rara de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociada al gen VAPB, especialmente prevalente en Brasil. En modelos de laboratorio, estas neuronas presentan daños característicos: alteración en la comunicación entre retículo endoplasmático y mitocondria, activación exagerada de la respuesta al estrés e ineficiencia eléctrica. Pero lo más prometedor es que, al usar un fármaco inhibidor de la respuesta integrada al estrés (ISR), algunos de estos fenotipos pueden revertirse. Esto constituye una “prueba de concepto” prometedora para futuras terapias que tengan en cuenta la información genética del paciente.

¿Qué se descubrió en el laboratorio?

La mutación P56S en el gen VAPB interfiere con la estructura y función del retículo endoplasmático, reduciendo su conexión con las mitocondrias y desatando una respuesta al estrés persistente que daña a las neuronas motoras. Este estudio es el primero que vincula directamente la activación de la ISR con la mutación VAPB P56S. Al inhibir esa respuesta al estrés con ISRIB, se logró rescatar características clave de la función neuronal, incluyendo parámetros eléctricos esenciales.

Lo que opinan los expertos clínicos

El Dr. Adolfo López de Munain de Donostia, resalta que aunque el modelo iPSC es artificial, es útil para comprender el mecanismo patogénico. El estudio demuestra que la ELA no es una enfermedad uniforme. Este tipo de mutación afecta la conexión entre retículo y mitocondria, alterando la respuesta celular al estrés y brindando una posible vía terapéutica, aunque reconoce limitaciones en cuanto a reproducibilidad y relevancia de células gliales o musculares en modelos más complejos.

Por otro lado, el Profesor. Juan Alberto Ortega valora la robustez del estudio, con datos funcionales, moleculares y morfológicos, incluso rescate mediante inhibición farmacológica. Señala que este mecanismo podría variar entre distintos subtipos de ELA: en algunos casos, la ISR elevada podría ser perjudicial y en otros protectora. También comenta que ensayos clínicos previos que potenciaban la ISR han fracasado por no estratificar adecuadamente a los pacientes según su genética.

Panorama más amplio: ¿Dónde encaja este hallazgo?

El estudio vincula claramente la mutación VAPB P56S con disfunción en la comunicación entre retículo y mitocondria, y con una ISR crónicamente activada que daña motoneuronas. El modelo celular iPSC permite estudiar esto directamente en neuronas humanas derivadas del paciente, respaldando que los defectos observados no son artefactos de sobreexpresión o especies animales. Aunque se reconoce la rareza de esta forma genética de ELA (tipo VIII o ALS8, asociada mayormente a Brasil y algunas familias en otros países), entender este mecanismo puede ayudar a identificar subgrupos de pacientes susceptibles a terapias dirigidas a la ISR.

El Dr. David Pozo Pérez (CSIC-CABIMER), apunta al mérito del estudio como base para diseñar estrategias farmacológicas racionales, aunque todos los hallazgos están in vitro. Destaca la necesidad de modelos animales humanizados y de entender mejor cómo las neuronas procesan el estrés, con especial énfasis en la interacción con otros tipos celulares.

Por su parte, Alberto García Redondo (GenELA, CIBERER), elogia la calidad del trabajo pero subraya problemas de reproducibilidad en modelos iPSC. Aunque el estudio encaja con la evidencia existente y revela nuevas formas en que la ELA puede comenzar, enfatiza que las implicaciones clínicas aún están muy lejos, especialmente debido al carácter extremadamente raro del subtipo estudiado (aproximadamente 0.01-0.05 % de los casos).

¿Qué podemos tomar en cuenta de este importante avance contra la ELA?

Para la clínica, este estudio refuerza la importancia de la medicina personalizada en ELA. La modulación de la ISR podría ser una estrategia terapéutica viable, pero solo para pacientes con ciertos perfiles genéticos. Para la investigación futura es necesario avanzar hacia modelos más complejos (in vivo, multicelulares) y validar si los efectos positivos en laboratorio pueden traducirse en beneficios reales para pacientes. Y más importante aún, para pacientes y familias, aunque esta mutación es rara, su estudio ofrece una ventana valiosa para comprender mecanismos comunes de neurodegeneración. El conocimiento genético puede ayudar a planificar estudios clínicos más inteligentes y dirigidos.