Una investigación traslacional evaluó por primera vez una terapia de silenciamiento génico mediante oligonucleótidos antisentido (ASO) en dos niñas con encefalopatía epiléptica severa asociada a mutaciones en KCNT1, una de las formas más devastadoras de epilepsia de inicio neonatal.
Ambas pacientes presentaban crisis refractarias, deterioro neurológico profundo y un pronóstico de alta mortalidad antes de los tres años.
El tratamiento, administrado por vía intratecal, buscó reducir la expresión del gen KCNT1, responsable de la sobreactividad del canal iónico Slack y de la hiperexcitabilidad cortical característica del trastorno. Tras la intervención, se documentó una reducción significativa en la frecuencia e intensidad de las crisis epilépticas, acompañada de mejorías funcionales observadas por las familias, como mayor control cefálico, deglución y capacidad de autorregulación.
En estudios preclínicos, el compuesto logró disminuir la expresión génica hasta en 70 %, normalizar corrientes de potasio alteradas y revertir patrones de hiperactividad neuronal en modelos celulares y animales.
Además, en ratones con epilepsia relacionada con KCNT1, la terapia prolongó la supervivencia y mejoró parámetros neuroconductuales, consolidando su potencial como estrategia dirigida en epilepsias monogénicas.
Sin embargo, ambas pacientes desarrollaron hidrocefalia comunicante y dilatación ventricular, eventos adversos graves que obligaron a suspender temporalmente el protocolo y replantear la estrategia de dosificación.
Aunque una paciente logró reiniciar el tratamiento con dosis menores y vigilancia intensiva, los hallazgos subrayan la necesidad de una caracterización más profunda de la toxicidad asociada a ciertos ASO administrados al sistema nervioso central.
El estudio aporta evidencia clínica inicial de que la inhibición selectiva de KCNT1 puede modificar el curso de una epilepsia pediátrica letal, abriendo una vía para terapias de precisión en enfermedades neurogenéticas raras. No obstante, también establece que la innovación terapéutica en este campo exige un equilibrio riguroso entre eficacia molecular y seguridad neurológica.
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