Un análisis de 1,307,674 núcleos del córtex prefrontal dorsolateral, obtenidos de 284 donantes neurotípicos de 0 a 97 años, identificó tres fases transcriptómicas a lo largo de la vida: una marcada remodelación durante el desarrollo, estabilidad durante la adultez y una nueva reconfiguración molecular en la adultez tardía.
Durante la infancia y adolescencia se identificaron 8,223 genes asociados con la edad, principalmente en neuronas excitatorias e inhibitorias y vinculados con desarrollo neuronal, conexiones y transmisión sináptica. En la adultez joven y media, en cambio, el transcriptoma mostró una mayor estabilidad. El estudio situó alrededor de los 24 años un punto de transición tras el cual la composición de la mayoría de las poblaciones celulares permaneció relativamente estable.
Esta estabilidad se modificó nuevamente después de los 60 años, cuando se identificaron 735 genes asociados con la edad. De ellos, 426 correspondieron a células gliales y 246 a neuronas. Microglía, astrocitos y oligodendrocitos mostraron programas relacionados con respuesta inmunitaria, estrés celular y neuroinflamación, además de enriquecimiento de genes vinculados con enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores también observaron que el envejecimiento sigue trayectorias transcriptómicas no lineales. El 40.3 % de las combinaciones gen-subtipo celular presentó cambios asociados con la edad, agrupados en 10 patrones. Mientras algunos programas neuronales alcanzaron su máxima expresión alrededor de los 12–13 años y luego permanecieron estables, determinados programas gliales se reactivaron durante la vejez.
El estudio identificó además cambios en la regulación circadiana. En adultos jóvenes y de mediana edad se detectaron 64 genes con expresión rítmica, mientras que en la adultez tardía solo uno mostró ritmicidad significativa bajo el análisis principal. Paralelamente, algunas poblaciones gliales adquirieron patrones relacionados con respuestas al estrés celular.
Los autores plantean que este atlas permite estudiar cómo los programas celulares del córtex prefrontal pasan de una etapa de remodelación a una relativa estabilidad y, posteriormente, a una nueva fase de cambios asociados con el envejecimiento. Sin embargo, al tratarse principalmente de un análisis transcriptómico, el estudio no determina cómo estas modificaciones se traducen en cambios funcionales, proteómicos o epigenéticos.
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