El cólera continúa siendo uno de los grandes desafíos de la salud pública global. Cada año se registran entre 1,3 y 4 millones de casos, con decenas de miles de muertes en todo el mundo, especialmente en regiones con acceso limitado a agua potable y saneamiento seguro. La enfermedad, causada por la bacteria Vibrio cholerae, se transmite principalmente a través de agua y alimentos contaminados.
En los últimos años, factores como los conflictos armados, el cambio climático y el desplazamiento poblacional han impulsado un preocupante aumento de brotes epidémicos. Ante este escenario, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó en 2023 al cólera como una emergencia sanitaria de grado 3, el nivel más alto de alerta, debido a su expansión en al menos 43 países y a la elevada mortalidad asociada, especialmente en niños.
La clave está en la activación de la virulencia
Ahora, un estudio internacional aporta una respuesta largamente esperada: cómo se activa, a nivel molecular, la capacidad letal del cólera una vez que la bacteria llega al intestino humano. La investigación revela la cascada de mecanismos que permiten a Vibrio cholerae adherirse al intestino y producir la toxina responsable de la diarrea severa y potencialmente mortal.
En el trabajo participaron científicos del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), el IRB Barcelona, el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de Heidelberg y la Universidad de Detroit Mercy, en Estados Unidos.
El estudio se centra en dos factores de transcripción clave de la bacteria: ToxR y TcpP. Estas proteínas funcionan como sensores que detectan señales del intestino delgado humano, como la presencia de sales biliares y bajos niveles de oxígeno. Al activarse, se unen al ADN bacteriano e inician una cascada regulatoria que conduce a la producción de la toxina del cólera y del pilus corregulado por toxinas, una estructura filamentosa que permite a la bacteria adherirse a la pared intestinal.
Aunque el papel de ToxR y TcpP era conocido desde hace años, se desconocía cómo interactuaban en tres dimensiones con la maquinaria de transcripción bacteriana, en particular con la ARN polimerasa. Utilizando criomicroscopía electrónica, los investigadores lograron mapear por primera vez esta interacción a nivel estructural.
Un mecanismo inesperado
Los resultados sorprendieron a la comunidad científica. A diferencia de otros reguladores bacterianos, ToxR y TcpP no inducen cambios de forma en la ARN polimerasa para activar la transcripción. En su lugar, actúan como anclas moleculares, estabilizando una región específica de la enzima, el dominio alfa-CTD, directamente sobre el ADN.
“Comprender esta interacción a nivel molecular nos da una nueva visión de cómo se controla la virulencia bacteriana”, explica Miquel Coll, investigador del CSIC y exdirector del laboratorio de Biología Estructural del IRB Barcelona.
Este hallazgo demuestra que la activación de los genes de virulencia no depende de remodelar la maquinaria de transcripción, sino de mantenerla en una configuración estable y productiva.
El equipo identificó además un elemento crítico: la fenilalanina, un único aminoácido que actúa como puente molecular entre los factores de transcripción y la ARN polimerasa.
“Si solo se muta este aminoácido, todo el proceso de activación falla, haciendo que las bacterias sean inofensivas”, señala Adrià Alcaide, primer autor del estudio e investigador del IBMB-CSIC.
El cólera puede provocar deshidratación mortal en cuestión de horas, especialmente en niños y adultos mayores. Si bien la rehidratación oral y los antibióticos pueden reducir significativamente la mortalidad, este descubrimiento abre nuevas posibilidades terapéuticas.
La similitud molecular observada entre la ARN polimerasa de Vibrio cholerae y la de Escherichia coli sugiere que antibióticos ya existentes que actúan sobre esta enzima podrían reutilizarse u optimizarse para combatir el cólera, acelerando el desarrollo de tratamientos más eficaces frente a una enfermedad que sigue siendo una amenaza global.
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