La meprin-β, una metaloproteasa capaz de actuar como β-secretasa alternativa de la proteína precursora de amiloide (APP), se encontró aumentada en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo (LCR) de personas con enfermedad de Alzheimer (EA), según un estudio publicado en Alzheimer’s Research & Therapy. El hallazgo plantea una posible participación de esta enzima en el procesamiento de APP y en la generación de beta-amiloide (Aβ).
Los investigadores analizaron tejido de corteza frontal de 37 personas, distribuidas según estadios de Braak, además de muestras de LCR de 15 pacientes con EA y 15 controles. La forma madura de meprin-β aumentó hasta 140 % respecto a los controles en los estadios Braak V-VI (p < 0,001), mientras que no se observaron diferencias significativas en los estadios I-II ni III-IV. Los niveles de ARN de MEP1B también fueron superiores en los estadios III-IV y V-VI.
El cambio se observó también en el LCR. La forma madura de meprin-β alcanzó 171 % de los niveles de los controles en pacientes con EA (p = 0,041), sin cambios significativos en la forma zimógena. En paralelo, un modelo transgénico de Alzheimer en ratas mostró un aumento de 63 % de meprin-β en el LCR frente a animales de control (p = 0,026).
Para explorar la relación con Aβ, los científicos utilizaron neuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes y las expusieron a Aβ42. Tras 24 horas, aumentaron tanto la forma madura de meprin-β (69 %; p = 0,001) como la forma zimógena (50 %; p = 0,032), un resultado compatible con la posibilidad de que el estrés asociado con Aβ contribuya a regular esta proteína.
La meprin-β ya había sido identificada como una β-secretasa alternativa a BACE1, la principal β-secretasa neuronal. En modelos animales, su eliminación redujo los niveles cerebrales de Aβ, mientras que su sobreexpresión neuronal produjo un aumento de Aβ soluble. Los nuevos datos trasladan esta asociación a muestras humanas y sugieren que el incremento de la forma madura podría estar vinculado con etapas avanzadas de la patología.
No obstante, los autores califican el trabajo como exploratorio. El tamaño de las muestras estuvo limitado por su disponibilidad, los tejidos cerebrales y las muestras de LCR no pertenecían a los mismos individuos y el estudio midió niveles de proteína, pero no demostró directamente su actividad enzimática. Por ello, todavía se requieren cohortes mayores y estudios independientes para determinar si la meprin-β participa activamente en la progresión del Alzheimer o si su aumento representa una respuesta a la acumulación de Aβ.
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