Un estudio publicado en Science Advances identificó un mecanismo molecular mediante el cual la proteína METTL3 aumenta la producción de DNMT1 y favorece el crecimiento y la migración de células de cáncer de ovario. El hallazgo revela una conexión entre dos procesos epigenéticos que podría abrir nuevas vías de investigación terapéutica para el carcinoma seroso de alto grado.
La investigación se centró en METTL3 y METTL14, proteínas que participan en la modificación del ARN mediante una marca química conocida como N6-metiladenosina (m6A). Los experimentos mostraron que reducir la actividad de estas proteínas disminuyó la proliferación, la formación de colonias y la migración de células tumorales. También aumentó la apoptosis y alteró la progresión del ciclo celular.
En modelos animales, las células de cáncer de ovario con menor expresión de METTL3 o METTL14 produjeron tumores de crecimiento más lento. En los ratones que recibieron células de control, el tiempo mediano libre de tumores fue de 12 días, frente a 21 días tras reducir METTL3 y 28 días al disminuir METTL14. Además, el análisis de muestras humanas encontró una mayor expresión de METTL3 en tejido tumoral, mientras que sus niveles elevados se asociaron con una menor supervivencia en pacientes con carcinoma seroso de alto grado.
Uno de los principales hallazgos fue identificar a DNMT1 como un blanco de la modificación m6A. Los investigadores observaron que METTL3 favorece la traducción del ARN mensajero de DNMT1, aumentando la cantidad de esta proteína sin modificar significativamente los niveles de su ARN. Esta diferencia es relevante porque DNMT1 participa en el mantenimiento de la metilación del ADN y puede silenciar genes con funciones supresoras de tumores.
El equipo identificó dos de estos genes, TNFAIP3 y FBXO32, cuya expresión aumentó cuando se redujo la actividad de METTL3 o DNMT1. Ambos participan en funciones relacionadas con la supresión tumoral. Además, la reintroducción de DNMT1 en células con METTL3 reducido restableció la represión de estos genes y recuperó parcialmente la capacidad de migración celular, lo que respalda el papel de DNMT1 como mediador de este mecanismo.
Los investigadores también evaluaron inhibidores experimentales de METTL3 y DNMT1. El compuesto STM2457 redujo la proliferación y migración celular, mientras que GSK3484862 disminuyó la actividad de DNMT1, alteró la metilación global del ADN y aumentó la apoptosis. Sin embargo, estos resultados proceden principalmente de experimentos celulares y modelos animales, por lo que no demuestran eficacia clínica ni establecen todavía una estrategia terapéutica para pacientes.
En conjunto, los resultados describen un eje regulador METTL3–m6A–DNMT1 que contribuye a la progresión del cáncer de ovario mediante la represión de genes supresores y el aumento de la migración celular. Los autores plantean que intervenir en las vías epitranscriptómicas y epigenéticas podría representar una oportunidad terapéutica, aunque será necesario validar estos hallazgos en estudios posteriores.
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