Los hallazgos sobre la capacidad del calcitriol para reinducir el receptor de estrógenos no solo abrieron una nueva línea de investigación, sino que redefinen un punto crítico en oncología: la resistencia terapéutica podría ser reversible.
Como explica la Dra. Rocío García Becerra, investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM, “la vitamina D restablece la respuesta a los antiestrógenos y aumenta la eficacia de terapias anti-HER en células de cáncer de mama”, un enfoque especialmente relevante en subtipos agresivos como el triple negativo y el HER positivo, donde las opciones terapéuticas son limitadas.
En este contexto, el calcitriol cumple un rol clave al reintroducir un blanco terapéutico perdido. “Cuando está ausente el receptor de estrógenos vuelve a aparecer este receptor y hace a las células menos agresivas y más diferenciadas”, señala la investigadora, destacando su efecto prodiferenciante y su impacto en la biología tumoral.
Regulación epigenética del receptor de estrógenos
Uno de los mecanismos más relevantes identificados es el epigenético. En tumores resistentes, la pérdida del receptor de estrógenos suele deberse a silenciamiento genético y no a mutaciones estructurales, lo que abre una ventana terapéutica.
El equipo demostró que el calcitriol modula enzimas como DNMT y HDAC, alterando la cromatina y permitiendo la reexpresión del gen ESR1. En palabras de la especialista, “modifica la estructura de la cromatina, la hace más accesible y permite la interacción directa del receptor de la vitamina D activado”. Este doble mecanismo, epigenético y transcripcional, respalda una idea clave: la pérdida del receptor de estrógenos es farmacológicamente modulable.
Interacción con vías AKT y MAPK
El impacto del calcitriol no se limita al eje hormonal. También actúa sobre rutas críticas de señalización tumoral. En modelos HER positivo, se observó inhibición de vías como AKT y MAPK, directamente relacionadas con proliferación, supervivencia celular y resistencia terapéutica.
“La modulación simultánea de las vías de supervivencia como el AKT y la MAPK posicionan al calcitriol como ayudante prometedor”, explica la investigadora. De hecho, las combinaciones que incluían calcitriol lograron reducir significativamente la fosforilación de estas vías, potenciando el efecto de terapias dirigidas como neratinib.
Combinación con antiestrógenos
Uno de los hallazgos más contundentes del estudio fue la recuperación de la sensibilidad a terapia hormonal. En células triple negativo, tradicionalmente refractarias, el calcitriol permitió restaurar la respuesta a tamoxifeno y fulvestrant.
“Cuando las células fueron tratadas con calcitriol tamoxifeno y fulvestran inhibieron significativamente la proliferación”, detalla la experta. Sin esta inducción previa, estos fármacos no tenían efecto. El dato es clave: el receptor reinducido no solo se expresa, sino que es funcional, lo que transforma tumores no candidatos en potencialmente tratables con terapia endocrina.
Consideraciones clínicas y desafíos
A pesar del potencial, la aplicación clínica aún enfrenta retos importantes. El principal es la seguridad, especialmente “su mayor efecto secundario es la hipercalcemia asociado a dosis elevadas”, advierte la especialista. Sin embargo, estrategias como dosificación intermitente y uso de análogos con menor efecto hipercalcémico ya están en evaluación.
El siguiente paso es claro: trasladar estos hallazgos a pacientes. “El principal objetivo es llevar a cabo estos estudios en pacientes con cáncer de mama”, señala la investigadora.
En conjunto, la evidencia apunta a un cambio de paradigma: el calcitriol no solo inhibe la proliferación tumoral, sino que reprograma células resistentes, restaura blancos terapéuticos y potencia tratamientos existentes, posicionándose como una herramienta prometedora en oncología de precisión.
