Un equipo internacional de científicos ha desarrollado moléculas experimentales capaces de imitar una variante genética rara que protege contra la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un avance que podría abrir la puerta a nuevos tratamientos para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa.
El estudio, publicado en la revista Cell, fue liderado por investigadores del Broad Institute, Mass General Brigham, Harvard Medical School y Johnson & Johnson Innovative Medicine, y demuestra cómo los hallazgos en genética humana pueden transformarse directamente en candidatos terapéuticos.
Se estima que alrededor de 3 millones de personas en Estados Unidos viven con algún tipo de enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, un pequeño grupo de individuos presenta una menor probabilidad de desarrollar estas enfermedades gracias a una variante poco común del gen CARD9.
Este gen participa en la respuesta inflamatoria del sistema inmunológico. Mientras una variante común de CARD9 aumenta el riesgo de EII, una versión truncada y poco frecuente del gen actúa como un “freno” natural, evitando la inflamación persistente del tracto digestivo que daña los tejidos y conduce a la enfermedad.
De la genética al desarrollo de fármacos
El gen CARD9 fue identificado por primera vez en 2011 como un factor clave en la EII. Años más tarde, en 2015, los científicos lograron comprender cómo la variante protectora modulaba la inflamación sin comprometer la defensa inmunológica del intestino.
Este conocimiento fue crucial, ya que bloquear completamente CARD9 sería peligroso, pues impediría al organismo combatir infecciones intestinales. El reto consistía en reproducir solo el efecto beneficioso de la variante genética.
“El estudio demuestra que podemos traducir descubrimientos genéticos en nuevos candidatos a medicamentos”, explicó el doctor Ramnik Xavier, autor principal del estudio y profesor de Medicina en Harvard.
Uno de los mayores desafíos fue que CARD9 es una proteína considerada ‘indrogable’, ya que carece de sitios evidentes donde los fármacos pequeños puedan unirse. Para superar este obstáculo, los investigadores identificaron una región específica del gen, el dominio coiled-coil, responsable del control de la inflamación prolongada.
Comprender esta biología detallada permitió diseñar una estrategia más precisa para el desarrollo de moléculas terapéuticas.
Cribado masivo y una estrategia innovadora
El equipo realizó un cribado inicial de más de 20 mil millones de moléculas en busca de compuestos capaces de unirse a CARD9. Aunque los primeros intentos no redujeron la inflamación, los investigadores desarrollaron una herramienta clave: la primera estructura cristalina de CARD9, que reveló cómo una molécula podía interactuar con el dominio correcto.
A partir de ahí, aplicaron una estrategia denominada “binder-first”, que permitió identificar una nueva clase de moléculas capaces de bloquear selectivamente la señal inflamatoria mediada por CARD9.
En células inmunes humanas, estos compuestos redujeron la inflamación sin afectar otras funciones del sistema inmunológico. En modelos animales, también lograron disminuir de forma significativa la inflamación intestinal.
Aunque los nuevos compuestos aún requieren optimización antes de ser probados en humanos, el estudio demuestra un modelo completo de investigación: desde el descubrimiento genético hasta el desarrollo de candidatos a fármacos.
Los investigadores son optimistas respecto a su seguridad, ya que la variante protectora de CARD9 existe de forma natural en humanos sin causar efectos adversos.
“Este enfoque es comparable al caso de los fármacos contra el colesterol basados en el gen PCSK9”, señaló Xavier. “La genética nos dio el plano y la confianza de que este camino puede ser seguro y efectivo”.
El equipo continúa trabajando en la validación de estos compuestos y en su posible aplicación para otras enfermedades inflamatorias e inmunomediadas. Además, destacan que los avances en edición genética, química medicinal y el uso de inteligencia artificial permitirán acelerar futuros desarrollos terapéuticos basados en genética humana.
Este avance no solo representa esperanza para los pacientes con enfermedad de Crohn, sino que también marca un antes y un después en la forma de desarrollar medicamentos a partir de la genética.
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