Prometedor hallazgo: copia de variante genética es suficiente para retrasar el alzhéimer de inicio temprano en 27 personas

Prometedor hallazgo: copia de variante genética es suficiente para retrasar el alzhéimer de inicio temprano en 27 personas

Resultados de un nuevo estudio del Grupo de Neurociencias de Antioquia de la UdeA evidencia que una copia de la variante genética llamada Christchurch —APOE3Ch—, puede ejercer un efecto protector contra la aparición del deterioro cognitivo y demencia en individuos con la llamada «mutación paisa». 

Un grupo de investigadores de la Universidad de Antioquia publicó un prometedor hallazgo en beneficio de pacientes con alzheimer, y la aparición temprana de síntomas asociados al deterioro cognitivo. 

El hallazgo nace desde el estudio del cerebro de Aliria Rosa Piedrahita, una mujer antioqueña que debía presentar síntomas de la enfermedad del Alzheimer cerca de los 40 o 50 años aproximadamente, y que despejó en el 2019, un camino para los investigadores del Grupo de Neurociencias de Antioquia —GNA—, adscrito a la Facultad de Medicina de la UdeA, y sus colaboradores internacionales.  

Ella era integrante de la familia más grande del mundo con una mutación para el alzhéimer familiar, la PSEN1 E280A —conocida como la «mutación paisa»— y que es estudiada desde hace más de cuatro décadas por el GNA. Para ese entonces, el estudio de Aliria mostró que ella tenía dos copias de una variante rara del gen APOE3, llamada Christchurch —APOE3Ch—, la que se sospechaba que fue la responsable del retraso de la aparición de los síntomas hasta los 72 años. La paciente falleció a los 77 años por un melanoma.   

Actualmente, el equipo de investigación informó sobre otros 27 miembros de las familias con la mutación paisa que portan solo una copia de la variante y mostraron un inicio tardío de la enfermedad.  El estudio, publicado el pasado 19 de junio del 2024 en The New England Journal of Medicine, representa la primera evidencia de que tener una copia de la variante de Christchurch es suficiente para conferir protección moderada contra la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante. Los hallazgos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de nuevos tratamientos, marcando una ruta en busca de mejorar la calidad de vida de los pacientes. 

“Estos hallazgos sugieren el potencial de retrasar el deterioro cognitivo y la demencia en las personas mayores —explicó Yakeel T. Quiroz, profesora de la Facultad de Medicina de Harvard; directora del Laboratorio de Neuroimágenes de Demencia Familiar y del Programa Multicultural para la Prevención del Alzheimer, ambos del Hospital General de Massachusetts, e investigadora afiliada al GNA—. “Nuestros hallazgos subrayan la compleja relación entre el gen APOE y una mutación determinista para la enfermedad de Alzheimer, lo que podría allanar el camino para enfoques de tratamiento innovadores para la enfermedad, incluyendo intervenciones en las vías relacionadas con APOE”. 

El Christchurch, una esperanza  

La «mutación paisa» es una variante autosómica dominante, lo que significa que basta heredar una copia del gen mutado de parte de uno de los padres para causar una afección genética y desarrollar la enfermedad. El extenso grupo familiar que desde hace 40 años estudia el GNA, bajo el liderazgo del doctor Francisco Lopera —ganador del Potamkin Prize for Research in Pick’s, Alzheimer’s, and Related Diseases 2024, otorgado por la Academia Americana de Neurología y la Fundación Americana del Cerebro, y director del Grupo de Neurociencias de Antioquia— está formado por unas 6000 personas, de los cuales aproximadamente 1200 son portadores de la variante genética que estarían destinados a desarrollar la enfermedad con un deterioro cognitivo leve a los 40 años, demencia a los 50 años y muerte por complicaciones de la demencia en los 60 años.

“Este estudio es significativo porque aumenta nuestra confianza en que la variante APOE3Ch no solo es protectora, sino también farmacológica. Creemos que las terapias inspiradas en humanos protegidos tienen muchas más probabilidades de funcionar y de ser más seguras”, manifestó el doctor Joseph F. Arboleda Velásquez, coautor principal del artículo publicado en The New England Journal of Medicine, quien es además científico asociado al Mass Eye and Ear y al Mass General Brigham, en los Estados Unidos.

Este resultado se da luego de la evaluación de 1077 personas que hacen parte del extenso grupo familiar relacionado con la «mutación paisa». El equipo de investigación identificó que 27 de los voluntarios estudiados portaban tanto la mutación como una copia de la variante de Christchurch. 

En promedio, estos miembros de la familia mostraron signos de deterioro cognitivo a los 52 años, en comparación con un grupo apareado de miembros que no tenían la variante, que comenzaron a mostrar síntomas a los 47 años. Los miembros de la familia también mostraron signos de demencia cuatro años más tarde que aquellos que no portaban esta variante de protección. 

A dos de estos individuos les realizaron imágenes cerebrales funcionales. Los exámenes mostraron niveles limitados de la proteína tau y una actividad metabólica preservada en áreas típicamente implicadas en el alzhéimer, incluso con placas amiloides, proteínas consideradas un sello distintivo de la enfermedad. 

“Analizamos muestras cerebrales de cuatro personas fallecidas que mostraron menos patología en los vasos sanguíneos, una característica que parece importante para los efectos protectores de APOE3Ch”, expresó el doctor Rafael Posada, profesor del Instituto de Biología de la UdeA e investigador del GNA. 

Los investigadores señalan que este estudio se limitó a un número limitado de personas portadoras de las variantes paisa y Christchurch. Esperan que otros estudios con muestras étnicamente diversas de pacientes con alzhéimer arrojen luces sobre el efecto protector de la variante de Christchurch y ayuden a determinar si estos hallazgos pueden traducirse en descubrimientos relevantes para el tratamiento de formas esporádicas de la enfermedad de Alzheimer.

“Nuestro objetivo es encontrar tratamientos de prevención contra el alzhéimer y esto será posible gracias al descubrimiento de nuevos genes de resistencia y resiliencia contra esta enfermedad y una mayor comprensión de los mecanismos fisiológicos de protección de estas variantes y su implicación clínica”, señaló el doctor David Aguillón, profesor de la Facultad de Medicina de la Alma Máter y coordinador Médico del GNA. 

Los próximos pasos en la investigación incluyen la realización de resonancias magnéticas estructurales y funcionales, y evaluaciones cognitivas, así como el análisis de muestras de sangre para evaluar sus perfiles proteicos y de biomarcadores. “El compromiso inquebrantable con la investigación demostrado por nuestros pacientes colombianos con alzhéimer autosómico dominante y sus familias ha sido indispensable para hacer posible este estudio y permitirnos continuar trabajando hacia intervenciones y tratamientos para esta devastadora enfermedad”, concluyó Yakeel T. Quiroz.

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