Una estrategia basada en CRISPR-Cas9 permitió eliminar el receptor CD33 de las células madre y progenitoras hematopoyéticas utilizadas para el trasplante, con el objetivo de proteger el injerto frente a gemtuzumab ozogamicina (GO) y mantener el ataque contra las células de leucemia mieloide aguda (LMA) que conservan CD33. Los resultados del ensayo fase 1/2, publicados en Nature Medicine, aportan una prueba de concepto para esta aproximación.
El producto, denominado trem-cel (VOR33), se fabricó a partir de células CD34+ de donantes compatibles y mediante edición CRISPR-Cas9 dirigida contra CD33. En el estudio participaron 30 pacientes, 29 con LMA y uno con síndrome mielodisplásico, todos con alto riesgo de recaída después del trasplante alogénico. La eficiencia mediana de edición fue del 90 %.
Todos los pacientes alcanzaron el injerto de neutrófilos antes del día 28, con una mediana de 10 días, mientras que 29 lograron recuperación plaquetaria, con una mediana de 16 días. La edición de CD33 persistió después del trasplante y se observó diferenciación en líneas mieloides, B y NK, sin evidencia de una desventaja selectiva de las células editadas.
De los 30 pacientes, 19 recibieron al menos un ciclo de GO como mantenimiento. La dosis recomendada para fase 2 fue de 2 mg/m² cada 28 días, hasta ocho ciclos. Durante el tratamiento se mantuvieron los recuentos de neutrófilos y plaquetas sin citopenias prolongadas de alto grado, uno de los principales problemas asociados con el uso de GO después del trasplante convencional.
El mecanismo también mostró actividad biológica: después del primer ciclo de GO aumentó la proporción de células CD33 negativas en sangre periférica, que permaneció cercana al 100 % durante los ciclos posteriores. Esto sugiere que GO pudo eliminar selectivamente las células CD33+ residuales, mientras el injerto editado permaneció protegido.
En toda la cohorte, la mediana de supervivencia libre de recaída y de supervivencia global fue de 14,1 meses. Siete pacientes fallecieron durante el estudio y cuatro de estas muertes se atribuyeron a progresión de la enfermedad. Tres pacientes presentaron mortalidad relacionada con el trasplante después del día 100, incluida una muerte asociada con enfermedad venooclusiva/síndrome de obstrucción sinusoidal relacionada con GO.
Los autores destacan que estos resultados constituyen prueba de principio, pero no permiten establecer todavía la eficacia de la estrategia para prevenir recaídas. El estudio tuvo una cohorte pequeña, seguimiento limitado y fue terminado anticipadamente por razones financieras. Además, se requieren estudios más amplios y seguimiento prolongado para determinar si la edición de CD33 puede mejorar la supervivencia de pacientes con LMA de alto riesgo.
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