“La expresión del receptor de estrógenos es farmacológicamente modulable por el calcitriol, incluso en cánceres que originalmente carecen de este receptor”, afirma la doctora Rocío Ángeles García Becerra, investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM, al presentar hallazgos que podrían redefinir el abordaje de tumores agresivos como el triple negativo y el HER positivo.
Un problema de alta carga global
El cáncer de mama continúa siendo la neoplasia maligna más frecuente en mujeres a nivel mundial, con 2.2 millones de nuevos casos diagnosticados en 2022 y más de 666 mil muertes anuales. En México, la enfermedad también ocupa el primer lugar en incidencia y mortalidad, con más de 31 mil casos nuevos y más de 8 mil defunciones, cifras que reflejan un problema prioritario de salud pública.
Desde el punto de vista molecular, el receptor de estrógenos es un eje central en la clasificación y tratamiento. Aproximadamente el 70 % de las pacientes presentan tumores receptor de estrógenos positivo, lo que permite utilizar terapias como tamoxifeno y fulvestran para bloquear la señal proliferativa dependiente de estrógenos.
El desafío de la resistencia hormonal
El panorama cambia cuando aparece resistencia. Más del 50 % de los tumores inicialmente positivos pueden perder la expresión del receptor de estrógenos con el tiempo, limitando la eficacia del tratamiento endocrino.
En subtipos como el triple negativo y el HER positivo, donde el receptor está ausente desde el diagnóstico, las alternativas terapéuticas son más restringidas y suelen asociarse a mayor agresividad biológica.
Frente a este escenario, la pregunta que guía la investigación es contundente: ¿es posible restaurar farmacológicamente la expresión del receptor de estrógenos en tumores que lo han perdido o nunca lo expresaron?
Calcitriol como modulador génico
El equipo de investigación evaluó el efecto del calcitriol —la forma activa de la vitamina D— sobre la expresión del receptor de estrógenos. Estudios epidemiológicos previos ya habían mostrado que niveles bajos de vitamina D se asocian con mayor incidencia de tumores triple negativo y peor pronóstico.
En modelos animales knockout para el receptor de vitamina D, los tumores mamarios fueron más agresivos, lo que reforzó la hipótesis de un rol protector.
A nivel molecular, el calcitriol se une al receptor de vitamina D y regula la transcripción génica. “El calcitriol tiene efectos antiproliferativos y prodiferenciantes, dependiendo del fenotipo tumoral”, explica la investigadora.
En líneas celulares triple negativo, el tratamiento con calcitriol indujo significativamente el RNA mensajero y la proteína del receptor de estrógenos alfa, un hallazgo particularmente relevante dado que estas células originalmente carecen de ese blanco terapéutico.
Un receptor inducido y funcional
El efecto observado no fue lineal. En células que sobreexpresan el receptor de estrógenos, el calcitriol redujo su expresión; en aquellas donde estaba ausente, lo reindujo. Este comportamiento sugiere un efecto modulador regulador más que simplemente activador.
La funcionalidad del receptor reexpresado era el punto crítico. Tras la inducción con calcitriol, el estradiol activó genes dependientes de estrógenos como prolactina, y esta activación fue bloqueada por fulvestran, demostrando que el receptor inducido es biológicamente activo.
Además, cuando las células triple negativo fueron pretratadas con calcitriol, tamoxifeno y fulvestran lograron inhibir significativamente la proliferación celular, algo que no ocurría sin la inducción previa.
“Esto nos da un blanco terapéutico en cánceres que originalmente no lo tenían”, subraya la doctora García Becerra.
Implicaciones en oncología traslacional
Los hallazgos posicionan al calcitriol como un potencial modulador terapéutico en cáncer de mama resistente. Más allá de su papel clásico en metabolismo óseo, la vitamina D podría tener una función estratégica en la reprogramación tumoral.
Si estos resultados logran trasladarse a estudios clínicos, abrirían la posibilidad de convertir tumores triple negativo en candidatos a terapia hormonal, redefiniendo paradigmas en oncología de precisión.
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