Los investigadores demostraron que EPHA2, un receptor altamente expresado en tumores pancreáticos agresivos, trabaja junto con CD44 para transportar los ASO hacia endosomas cercanos al núcleo con mayor capacidad de liberar estas moléculas al citoplasma. Cuando EPHA2 estuvo ausente, la capacidad del tratamiento para reducir la expresión de KRAS disminuyó más de 100 veces, confirmando su papel esencial en la eficacia terapéutica.
Además, observaron que EPHA2 se expresa abundantemente en el adenocarcinoma ductal pancreático, mientras que su presencia es mínima en tejido sano, y que sus niveles elevados se asocian con menor supervivencia y formas más agresivas de la enfermedad. En modelos tridimensionales de tumor, el tratamiento redujo significativamente el crecimiento de los esferoides y el número de células tumorales.
El trabajo también reveló que CD44 se une directamente a los ASO, facilitando su ingreso a la célula junto con EPHA2. Esta interacción activa una cascada de señalización que dirige las moléculas terapéuticas hacia endosomas especializados, donde aumentan las probabilidades de escapar al citoplasma y bloquear el ARN mensajero de KRAS antes de que sea traducido en proteína.
Otro hallazgo relevante fue que estos endosomas desarrollan una mayor permeabilidad, un proceso asociado con la producción de especies reactivas de oxígeno y daño controlado de la membrana endosomal. Esta «fuga» intracelular resultó indispensable para que los ASO alcanzaran su objetivo molecular, mientras que impedir la acidificación y maduración de los endosomas redujo notablemente la eficacia del tratamiento.
Asimismo, los investigadores descubrieron que inhibir los mecanismos celulares encargados de reparar estos endosomas aumentó aún más la actividad de los ASO, potenciando la supresión de KRAS. Este resultado plantea la posibilidad de combinar terapias antisentido con estrategias dirigidas a modular la reparación endosomal para mejorar su desempeño.
Los autores concluyen que esta ruta mediada por EPHA2 y CD44 podría aprovecharse para optimizar la administración de oligonucleótidos antisentido y otras terapias basadas en ácidos nucleicos, especialmente en tumores con mutaciones en KRAS, como el cáncer de páncreas. Además, proponen que esta estrategia podría servir como plataforma para incrementar la eficacia de futuras terapias génicas dirigidas contra otros tipos de cáncer.
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