Un equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid, logró corregir en un modelo experimental con células humanas una alteración genética que interfiere con la producción de una proteína esencial en algunos casos de acidemia propiónica, una enfermedad metabólica hereditaria que puede manifestarse desde los primeros días de vida y provocar complicaciones multisistémicas potencialmente graves.
El estudio, publicado en Molecular Therapy: Nucleic Acids, utilizó la herramienta de edición genética CRISPR-Cas12a para modificar directamente la alteración responsable de un procesamiento anómalo de la información genética. Como resultado, las células recuperaron parcialmente el procesamiento normal del ARN y aumentaron la actividad de la enzima afectada. Los investigadores describen los hallazgos como una prueba de concepto en modelos celulares, no como una terapia lista para uso clínico.
La enfermedad estudiada está relacionada con alteraciones en genes que afectan la propionil-CoA carboxilasa (PCC), una enzima necesaria para procesar determinados componentes de las proteínas y las grasas de la dieta. Cuando su actividad está comprometida, pueden acumularse metabolitos potencialmente tóxicos y producirse crisis metabólicas, además de complicaciones neurológicas, cardíacas o pancreáticas a lo largo de la vida.
En este trabajo, el equipo liderado por Lourdes Desviat analizó una mutación localizada en el gen PCCA, que contiene las instrucciones para una de las dos subunidades de la PCC. La alteración afecta el procesamiento de la información genética durante la generación del ARN mensajero, provocando que se incorpore una secuencia que normalmente debería permanecer excluida. Este fragmento adicional distorsiona las instrucciones necesarias para producir correctamente la proteína.
La estrategia con CRISPR-Cas12a buscó impedir que la célula reconociera esa señal molecular defectuosa. Entre las diferentes aproximaciones evaluadas, la más eficaz permitió reducir la incorporación de la secuencia errónea durante el procesamiento del ARN y recuperar parcialmente la función molecular perdida. De esta manera, la edición actuó sobre el defecto genético que origina el problema, en lugar de limitarse a compensar sus consecuencias metabólicas.
Uno de los aspectos relevantes del trabajo es precisamente la posibilidad de abordar de manera directa alteraciones que interfieren con el procesamiento del ARN. Si esta aproximación pudiera trasladarse a sistemas biológicos más complejos, una corrección genética podría tener un efecto potencialmente más duradero que estrategias que requieren intervenciones repetidas. Sin embargo, los resultados actuales no permiten determinar todavía cuánto podría durar el efecto ni si la estrategia sería eficaz en los tejidos afectados de pacientes.
El siguiente desafío será demostrar que la edición puede realizarse de forma eficiente y segura en modelos animales y desarrollar sistemas capaces de llevar el editor genético hasta las células relevantes. También será necesario evaluar posibles efectos no deseados antes de considerar estudios clínicos. Por ahora, el trabajo representa una etapa preclínica temprana, pero aporta evidencia de que CRISPR-Cas12a puede utilizarse para corregir en células humanas un defecto molecular asociado con la acidemia propiónica.
Fuente original aquí
