Una investigación liderada por científicos de UCLA Health y la Universidad de California en San Francisco (UCSF) ha arrojado nueva luz sobre por qué ciertos tipos de células cerebrales son más resistentes a la acumulación de proteína tau, uno de los principales sellos biológicos de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. El hallazgo abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas frente a enfermedades neurodegenerativas que actualmente carecen de tratamientos efectivos.
El estudio, publicado en la revista Cell, utilizó un innovador método de cribado genético basado en CRISPR en neuronas humanas cultivadas en laboratorio. El objetivo fue identificar los genes y procesos celulares que controlan la acumulación de tau, una proteína que, al agregarse de forma tóxica, provoca la muerte neuronal y la progresión de trastornos como el Alzheimer y la demencia frontotemporal.
Aunque la acumulación de tau es un fenómeno común en múltiples enfermedades neurodegenerativas, hasta ahora se desconocía por qué algunas neuronas son especialmente vulnerables mientras que otras logran sobrevivir. Para responder a esta pregunta, los investigadores analizaron de manera sistemática casi todos los genes del genoma humano mediante la técnica de CRISPRi, observando cómo la inhibición de genes individuales afectaba la formación de cúmulos tóxicos de tau.
Entre más de 1,000 genes identificados, el equipo destacó un complejo proteico denominado CRL5 SOCS4, que actúa marcando la proteína tau para su degradación por el sistema de reciclaje celular. Los resultados sugieren que reforzar este mecanismo natural de defensa podría convertirse en un nuevo enfoque terapéutico para combatir las enfermedades neurodegenerativas.
“Queríamos entender por qué algunas neuronas son vulnerables a la acumulación de tau mientras que otras son más resilientes”, explicó el Dr. Avi Samelson, primer autor del estudio y profesor asistente de Neurología en UCLA Health. “Encontramos tanto vías esperadas como mecanismos completamente inesperados que regulan los niveles de tau en las neuronas”.
El análisis de tejido cerebral de pacientes con Alzheimer reveló además que una mayor expresión de los componentes SOCS4 del complejo CRL5 se asocia con una mayor supervivencia neuronal, incluso en presencia de acumulación de tau, lo que refuerza su relevancia clínica.
El estudio también identificó una conexión inesperada entre la disfunción mitocondrial y la toxicidad de tau. Al alterar la función de las mitocondrias (las centrales energéticas de la célula) los investigadores observaron la generación de un fragmento anómalo de tau de aproximadamente 25 kilodaltons, muy similar al biomarcador NTA-tau, detectado en sangre y líquido cefalorraquídeo de pacientes con Alzheimer.
Según los investigadores, este fragmento se produce bajo condiciones de estrés oxidativo, comunes en el envejecimiento y la neurodegeneración, lo que reduce la eficiencia del proteasoma, la maquinaria celular encargada de eliminar proteínas dañadas. Como consecuencia, la tau se procesa de forma inadecuada y adopta configuraciones más tóxicas.
Los experimentos demostraron que este fragmento altera la manera en que la tau se agrupa, un proceso clave en la progresión de la enfermedad. A partir de estos resultados, los científicos plantean dos líneas prometedoras de intervención: potenciar la actividad del complejo CRL5 SOCS4 para mejorar la eliminación de tau y preservar la función del proteasoma durante situaciones de estrés celular.
“Utilizamos neuronas humanas con mutaciones patológicas reales, lo que nos da confianza en que los mecanismos identificados son relevantes para las enfermedades humanas”, señaló Samelson. Además, el trabajo reveló otras rutas celulares previamente no vinculadas a la regulación de tau, como sistemas de modificación proteica y procesos asociados a la arquitectura de la membrana celular.
Si bien los hallazgos son alentadores, los autores subrayan que aún se requiere investigación adicional para traducir estos descubrimientos en tratamientos clínicos. El estudio fue financiado por la Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium, los Institutos Nacionales de Salud y otras organizaciones.
