Autor: William D. Marrero-León, hematólogo oncólogo con subespecialidad en leucemia en el MD Anderson Cancer Center.
La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad que se caracteriza por la proliferación clonal de precursores mieloides inmaduros en la médula ósea, lo cual altera de forma significativa la hematopoyesis normal. La enfermedad afecta sobre todo a la población de edad avanzada, con una mediana de edad al diagnóstico de 69 años y una incidencia que aumenta con la edad. En las personas mayores de 75 años, la LMA a menudo se asocia con más problemas de salud y con características biológicas que dificultan la tolerancia a tratamientos agresivos, lo que lleva a un peor pronóstico.
El tratamiento de la LMA ha implicado históricamente la hospitalización, la administración de quimioterapia intravenosa intensiva y un seguimiento riguroso. Sin embargo, los avances recientes en la gestión terapéutica han modificado este paradigma. Especialmente relevante es la aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) de la combinación de decitabina/cedazuridina con venetoclax para pacientes mayores de 75 años, basada en los resultados del estudio ASCERTAIN-V, lo cual representa un cambio importante al ampliar las opciones de tratamiento para esta población. La aprobación de esta combinación oral se otorgó el 13 de mayo de 2026, lo que marca un evento histórico, ya que hace apenas una década esta forma de terapia era algo lejano.
Trasfondo histórico
Durante muchos años, el tratamiento de la LMA se centró en quimioterapia con citarabina y antraciclinas, seguida de un tratamiento de consolidación o trasplante en ciertos pacientes. Ese enfoque funciona bien en personas jóvenes y sanas, pero dejaba a muchos de los adultos mayores con escasas opciones y resultados desfavorables.
En la práctica, para muchos pacientes mayores, la alternativa era tratar de forma menos intensiva o brindar únicamente soporte clínico, con pocos beneficios y una pobre supervivencia. La situación resultaba especialmente difícil para las personas mayores de 75 años. Estudios clínicos muestran que este grupo tiene una expectativa de vida mucho más baja cuando presenta LMA, en parte por la naturaleza de la enfermedad y en parte por la fragilidad relacionada con la edad.
Los tratamientos más utilizados hasta la llegada de las nuevas combinaciones fueron azacitidina, decitabina o citarabina a dosis bajas, además de cuidados de soporte. Estos enfoques podían controlar temporalmente la enfermedad, pero rara vez modificaban de manera contundente su historia natural.
El descubrimiento de medicamentos que inhiben BCL2 (venetoclax) y el estudio clínico VIALE-A fueron avances significativos en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada que no pueden recibir quimioterapia intensiva. El estudio demostró que la combinación de venetoclax con azacitidina mejoraba claramente la supervivencia global en comparación con el uso de azacitidina sola.
En el seguimiento a largo plazo, la mediana de supervivencia global fue de 14,7 meses para venetoclax-azacitidina, comparado con 9,6 meses para placebo-azacitidina. Este beneficio ha afianzado el programa como un nuevo estándar terapéutico para el adulto mayor o frágil con LMA.
La importancia de VIALE-A no fue solamente estadística, sino también conceptual. Por primera vez, un tratamiento de baja intensidad ofrecía una mejora real en la supervivencia y en la respuesta, rompiendo con la idea de que solo era posible un control limitado de la enfermedad en los pacientes mayores. A partir de entonces, venetoclax más hipometilante se convirtió en el tratamiento de referencia en la práctica clínica de la LMA.
ASCERTAIN-V
El descubrimiento de inhibidores para BCL2 y los hallazgos del estudio VIALE-A abrieron la puerta a buscar el mismo principio terapéutico en una formulación totalmente oral con el ensayo clínico ASCERTAIN-V.
El estudio incluyó a 101 adultos de 75 años o más con LMA de nuevo diagnóstico que no eran candidatos a la quimioterapia intensiva. Recibieron decitabina/cedazuridina oral durante cinco días más venetoclax 400 mg diarios en ciclos de 28 días, después de una fase inicial de escalada de dosis.
Los resultados fueron esperanzadores. Se obtuvo una tasa de remisión completa del 46,5 % y una del 63,4 % para remisión completa o con recuperación hematológica incompleta. La mediana del tiempo hasta alcanzar la remisión completa fue de 2,4 meses y aproximadamente un 75,3 % de los pacientes que lograron la remisión completa la mantuvieron a los 12 meses.
La mediana de supervivencia global fue de 15,5 meses. Estos datos indican que la actividad clínica es similar a la observada con tratamientos administrados por vía parenteral, pero con la ventaja de no necesitar una infusión intravenosa.
En cuanto a seguridad, el perfil ha sido coherente con lo esperado para esta clase de tratamientos. Los efectos adversos de grado ≥3 fueron frecuentes, particularmente la neutropenia febril, la anemia y la neutropenia. Recordemos que la vía oral no significa una menor necesidad de vigilancia: el seguimiento hematológico sigue siendo fundamental.
Impacto en la práctica clínica
Lo más novedoso de ASCERTAIN-V no solo fue su eficacia, sino la posibilidad de tratar una leucemia aguda con un esquema totalmente oral. Esa idea es poderosa porque reduce la dependencia de salas de infusión y hospitalizaciones, algo especialmente valioso en adultos mayores. Además, mejora la experiencia de los pacientes e incluso puede permitir una atención más cercana a su domicilio.
Este cambio obliga a los médicos a replantearse la organización del tratamiento. La LMA no debe considerarse una enfermedad que obligatoriamente requiera hospitalización, sino que en muchos casos puede ser abordada con estrategias ambulatorias, complejas pero factibles.
Para los pacientes y sus familias implica una menor carga logística y más tiempo fuera del hospital, pero con la misma necesidad de controles estrechos por citopenias e infecciones.
Futuro de las tripletas
El avance también se relaciona con una tendencia más amplia: la medicina de precisión en LMA.
Existen ensayos clínicos que incluyen tratamientos orales o principalmente orales para grupos con mutaciones en IDH, FLT3, NPM1 y alteraciones en KMT2A. Muchos de estos tratamientos se presentan en forma de tripletas que incluyen hipometilantes, venetoclax y un inhibidor específico.
Esa estrategia consiste en combinar un fármaco que sensibiliza a la célula leucémica, otro que induce la apoptosis y un tercero que bloquea una vía oncogénica específica. En este sentido, la aprobación de decitabina/cedazuridina con venetoclax abre la puerta para que estas tripletas puedan avanzar hacia futuras aprobaciones.
No se trata solo de sumar fármacos, sino de afinar el tratamiento según la biología de cada paciente y de hacer que ese tratamiento sea también más accesible y cómodo. Si esta tendencia continúa, la LMA entrará en una etapa de tratamientos más avanzados, donde se combinarán la administración oral de medicamentos, la precisión molecular y la efectividad clínica de una nueva manera.
La LMA ha cambiado mucho en los últimos años: antes se trataba con quimioterapia intravenosa y requería hospitalización, pero ahora existen tratamientos que pueden administrarse por vía oral y que han demostrado ser efectivos.
VIALE-A estableció la combinación de venetoclax con azacitidina como el nuevo estándar para pacientes mayores que no son candidatos a quimioterapia intensiva. Por su parte, ASCERTAIN-V mostró que un tratamiento totalmente oral con decitabina/cedazuridina y venetoclax puede lograr respuestas significativas y ofrecer esperanza de supervivencia a pacientes mayores de 75 años.
Gracias a estos adelantos científicos, hoy podemos hablar de tratamiento oral para una leucemia aguda, algo que era casi impensable hace una década.
Referencias
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S135.
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