El cáncer colorrectal continúa siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo. Aunque las inmunoterapias han revolucionado el tratamiento de muchos tumores al reactivar las defensas del organismo, la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no responden a estos tratamientos.
Un estudio publicado en Nature Genetics por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), ambos en Barcelona, arroja nueva luz sobre los mecanismos que impiden la eficacia de la inmunoterapia y abre la puerta al desarrollo de estrategias combinadas más eficaces.
El papel del TGF-β
Los investigadores identificaron una hormona llamada TGF-β como la responsable de generar una doble barrera inmunológica dentro del tumor.
Por un lado, esta molécula impide que los linfocitos T, encargados de eliminar las células cancerosas, accedan al tumor desde la sangre. Por otro, modifica el comportamiento de los macrófagos, que comienzan a producir osteopontina, una proteína que bloquea la expansión de las pocas células T que logran infiltrarse.
“Los tumores se protegen frente a las terapias inmunológicas manipulando su entorno para frenar la respuesta del sistema inmunitario desde dos frentes”, explicó Eduard Batlle, investigador del IRB Barcelona. “Comprender este lenguaje de comunicación entre el tumor y las defensas abre la puerta a diseñar estrategias que desactiven esas barreras y mejoren la eficacia de la inmunoterapia”, añadió.
El equipo utilizó tecnologías de secuenciación de célula única para analizar el microambiente tumoral con precisión. Esta metodología permitió identificar cómo el TGF-β afecta a distintos tipos de células dentro del tumor y reconocer nuevas dianas terapéuticas.
“Gracias a la secuenciación de células individuales, hemos identificado a los principales actores afectados por el TGF-β”, señaló Holger Heyn, del CNAG. “Observamos cómo esta molécula bloquea la eficacia de la inmunoterapia e identificamos nuevas dianas terapéuticas para optimizar los tratamientos contra el cáncer colorrectal”.
Dos muros que vuelven al tumor invisible
El estudio, que combinó modelos experimentales en ratones con análisis de tumores humanos, demostró que el TGF-β actúa como una señal de “prohibido el paso” para las defensas. Cuando esta hormona fue bloqueada, las células inmunitarias lograron infiltrarse en el tumor y reactivar su capacidad de ataque.
“Al bloquear el TGF-β, observamos respuestas antitumorales muy potentes al combinarlo con inmunoterapia”, destacó Ana Henriques, primera autora del trabajo.
Aunque ya existen ensayos clínicos con inhibidores de TGF-β, su uso clínico sigue siendo limitado por los efectos secundarios. Los investigadores proponen bloquear los mecanismos derivados del TGF-β, como la producción de osteopontina, para conseguir un efecto similar con mayor seguridad.
“Comprender este circuito nos permite buscar soluciones más seguras y selectivas”, concluyó Alejandro Prados, coautor del estudio y actual investigador de la Universidad de Granada. “El objetivo final es que las inmunoterapias, que hoy benefician solo a un pequeño grupo de pacientes, puedan llegar también a la mayoría con cáncer colorrectal metastásico.”
- El TGF-β genera una doble barrera inmunitaria que impide el acceso y la acción de las células T.
- La osteopontina actúa como una segunda defensa tumoral al frenar la proliferación de las células inmunes.
- Bloquear el TGF-β o sus vías derivadas podría mejorar la eficacia de las inmunoterapias en cáncer colorrectal.
Fuente original aquí
