A medida que el cáncer de próstata avanza y se vuelve resistente a los tratamientos tradicionales, como la privación de andrógenos, los investigadores están recurriendo a una vía insospechada: las propias debilidades en el mecanismo de reparación del ADN de las células tumorales.
Un reciente análisis exhaustivo sobre el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), una de las formas más agresivas y mortales de esta enfermedad, revela que las alteraciones en la respuesta al daño del ADN (DDR, por sus siglas en inglés) podrían ser clave para desarrollar terapias más efectivas.
El talón de Aquiles del cáncer
El ADN celular, constantemente expuesto a daños derivados del metabolismo, la replicación y el estrés oxidativo, activa mecanismos de reparación que son esenciales para la supervivencia celular. En el cáncer de próstata, estas rutas presentan múltiples fallas, ya sea por mutaciones heredadas o adquiridas, lo que abre una ventana de oportunidad para atacarlo.
Las roturas de doble cadena (DSB), uno de los tipos más letales de daño en el ADN, activan complejos mecanismos de reparación en los que participan quinasas como ATM, ATR y DNA-PKcs. Estas vías, cuando están alteradas, predisponen al desarrollo y progresión del cáncer. En particular, se ha encontrado que hasta un 20% de los pacientes con CPRC presentan mutaciones en genes DDR como BRCA2, ATM o RAD51, lo que los convierte en candidatos para terapias dirigidas.
Nuevas armas terapéuticas
Entre las estrategias emergentes más prometedoras se encuentran los inhibidores de PARP, que bloquean una de las vías de reparación del ADN, generando letalidad sintética en células tumorales ya deficientes en otros mecanismos reparadores. Aunque el cáncer de próstata suele presentar una baja carga mutacional, lo que limita el éxito de la inmunoterapia, combinaciones terapéuticas con inhibidores de ATR o activadores de STING están en fase de evaluación clínica para potenciar las respuestas inmunológicas.
También se exploran fármacos clásicos como los taxanos y agentes genotóxicos, aunque la resistencia adquirida continúa siendo un obstáculo. Las nuevas investigaciones sugieren que la hipoxia tumoral, una característica común del entorno del cáncer de próstata, podría ser explotada mediante terapias activadas por hipoxia (HAP) o inhibidores del complejo FACT, abriendo nuevas posibilidades para tratar tumores resistentes.
Desafíos y próximos pasos
Si bien el panorama terapéutico se amplía con estas estrategias, persisten importantes desafíos. La toxicidad potencial de las combinaciones de fármacos, el orden óptimo de administración y la heterogeneidad genética entre pacientes son factores que requieren una evaluación rigurosa en ensayos clínicos.
Además, la investigación en modelos preclínicos más representativos del CPRC y la identificación de nuevas dianas inmunológicas, como B7-H3 o MDSC, podrían ser determinantes para el desarrollo de tratamientos personalizados.
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