La terapia con células T que cuentan con un receptor de antígeno quimérico (CAR) ha mostrado ser efectiva en cánceres hematológicos, y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado seis tratamientos con células T CAR para seis tipos de neoplasias en la sangre.
En contraste, la efectividad de estas terapias en tumores sólidos ha sido limitada, y el avance en este ámbito ha sido “más lento”, según comentó el Dr. Christian Hinrichs del Instituto Oncológico Rutgers en Nueva Jersey. En la actualidad, no hay tratamientos aprobados en EE. UU. que utilicen células T CAR para tumores sólidos.
¿Cuáles son las razones detrás de la menor eficacia de las terapias con células T CAR en tumores sólidos?
Uno de los principales desafíos es la dificultad para identificar y atacar de manera selectiva las estructuras moleculares específicas en las células cancerosas, evitando causar daño grave a las células sanas, como señalaron Hinrichs y sus coautores en una revisión reciente en JAMA.
Las células T CAR son «células T modificadas genéticamente para expresar un receptor sintético que reconoce una proteína en la superficie de las células tumorales», explicaron Hinrichs y su equipo. Sin embargo, encontrar antígenos específicos de las células tumorales en los tumores sólidos ha sido complicado, lo que provoca que las terapias con células T CAR afecten tanto a los tejidos tumorales como a los sanos.
“Esto hace que sea difícil atacar y matar todas las células tumorales sin causar una toxicidad grave por daño a las células sanas”, señaló Hinrichs. Otros retos frecuentes incluyen las dificultades para atravesar la densa matriz extracelular de los tumores sólidos y la necesidad de sortear las células y moléculas que inhiben en el microambiente tumoral.
A pesar de estos desafíos y del lento avance en este campo, han comenzado a aparecer algunos “resultados alentadores” en relación con los tumores sólidos y las células T CAR, comentó Hinrichs.
Un estudio reciente de fases 1-2, por ejemplo, reveló que el 63% (17 de 27) de los pacientes pediátricos con neuroblastoma que habían recibido tratamientos previos lograron una respuesta general tras recibir la terapia experimental de células T CAR, GD2-CART01. En un ensayo de fase 1 reciente, 38 de 98 pacientes con cánceres gastrointestinales (39%) mostraron respuestas parciales o completas después de ser tratados con una terapia de células T CAR dirigida a Claudin 18.2. Sin embargo, las respuestas fueron generalmente cortas y podrían haber estado relacionadas con la quimioterapia administrada antes de la infusión de células T CAR.
En otro ensayo de fase 1, se descubrió que una terapia con células T CAR dirigida a GPC3 resultó en una tasa de respuesta objetiva del 50% (12 de 24) en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado que habían recibido tratamientos intensivos, con un control de la enfermedad cercano al 91%.
Además de las terapias con células CAR-T, otros enfoques basados en células han mostrado resultados prometedores ante los tumores sólidos, incluyendo dos terapias con células T que han sido aprobadas recientemente por la FDA.
En febrero, la FDA aprobó la terapia con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) lifileucel (Amtagvi) para el melanoma avanzado. En agosto, aprobó la terapia con receptores de células T (TCR) afamitresgene autoleucel para el sarcoma sinovial avanzado.
“Las tasas de respuesta de estas terapias celulares rondan el 30%, pero ya hay evidencia clara de que algunos pacientes experimentan durabilidad, lo cual es muy emocionante porque los pacientes que han sido tratados previamente tienen muy pocas opciones disponibles”, comentó la Dra. Jennifer Brudno, del Instituto Nacional del Cáncer y coautora de la revisión en JAMA, en un podcast de la revista.
Hinrichs y su equipo ya habían reportado los hallazgos de un ensayo clínico de fase 2 sobre la terapia con TIL para cánceres relacionados con el virus del papiloma humano (VPH), abarcando cánceres de cuello uterino, orofaríngeo y anal. Se observaron respuestas en 5 de 18 pacientes con cáncer de cuello uterino y en 2 de 11 pacientes con otros tipos de cáncer no cervical. «Dos de los pacientes con cáncer de cuello uterino lograron respuestas completas que se mantienen años después de una única infusión de células», comentó Hinrichs a Medscape Medical News.
Además, Hinrichs participó en un ensayo de fase 1 de células T TCR modificadas genéticamente enfocado en la proteína E7 del VPH para tratar cánceres asociados al VPH; se registraron respuestas tumorales en 6 de 12 pacientes, incluyendo 4 de 8 con tumores que eran refractarios a la inmunoterapia con bloqueo de puntos de control. Actualmente, hay un ensayo de fase 2 en curso en el Instituto del Cáncer de Rutgers, así como un ensayo inicial que evalúa una nueva terapia de células T TCR dirigida al antígeno 1 del cáncer de pulmón Kita-Kyushu para tratar cánceres metastásicos de estómago, pulmón, mama y cuello uterino.
Pese a los hallazgos alentadores, para que las terapias con células T CAR y otras terapias basadas en células tengan éxito contra los tumores sólidos, “necesitamos desarrollar más tratamientos dirigidos contra los antígenos que se expresan en la mayoría o en todas las células de un tumor, pero no en los tejidos sanos críticos”, expresó Hinrichs.
“También puede ser importante aumentar la potencia de las células terapéuticas y desarrollar métodos más sofisticados de focalización de antígenos que puedan distinguir mejor entre tumores y tejidos sanos”, explicó.
