Un reciente estudio publicado en el Journal of Clinical Investigation (JCI) ha identificado la presencia de fibroblastos asociados al cáncer (CAF) en el glioblastoma, un tipo de tumor cerebral extremadamente agresivo. Estos CAF se caracterizan por la expresión de nueve marcadores transcripcionales específicos, lo que abre una nueva ventana para comprender cómo este cáncer evade el sistema inmunológico y se vuelve más difícil de tratar.
El estudio revela que los CAF pueden formar una barrera protectora alrededor de las células cancerosas, dificultando la detección y eliminación de estas por las células T del sistema inmunológico. Este descubrimiento es crucial, ya que explica en parte por qué los tratamientos inmunoterapéuticos han sido menos efectivos en el glioblastoma en comparación con otros tipos de cáncer.
Una de las claves detrás de este fenómeno es el colágeno. El cerebro sano contiene bajos niveles de colágeno, pero en los gliomas (tumores derivados de células gliales), su deposición aumenta significativamente, especialmente alrededor de los vasos sanguíneos tumorales.
Figura 1. Los CAF están enriquecidos en HGG pediátrico en relación con LGG y NB. (A) Agrupación UMAP de 21 muestras de cerebro pediátrico (13 PA, 5 HGG y 3 NB). (B) La frecuencia de CAF es función del grado del glioma. Los datos representan la media ± SEM. **P<0,01. LGG, glioma de bajo grado. (C) Histograma apilado de subtipos de CAF por grado de glioma. El color dentro de la barra indica el subtipo CAF. (D) Gráfico de burbujas que representa el análisis de ontología genética (GO) de funciones suprimidas por los CAF. Cada burbuja representa un término GO, el tamaño de la burbuja corresponde a la proporción de genes y el color indica el valor de P. (E) Gráfico de puntos que muestra la expresión de colágeno y receptores en gliomas pediátricos. El tamaño de la burbuja corresponde al porcentaje de células que expresan el gen marcador; los colores indican expresión promedio. (F) Las imágenes multiplex demuestran PDGFRA+VIM+PDGFRB+ACTA2+ CAF incrustados en COL6A1/A2 (blanco) dentro de HGG. Barra de escala: 50 μm. Consulte el vídeo complementario 1. (G) Las arterias ACTA2+COL4A+ se incluyeron en una matriz COL1A1/A2 infiltrada con células inmunitarias. Barra de escala: 50 μm. (H) Células mieloides LAIR1+ incrustadas en áreas COL6A1/A2+. Barra de escala: 50 μm. (I) Cuantificación de células LAIR1+ en áreas COL6A1/A2+ versus áreas sin COL6A1/A2 en HGG (n = 3 muestras y 5 ROI por muestra). Los datos representan la media ± SEM.
De esta manera, no solo facilita la invasión tumoral y proporciona un refugio para las células madre cancerosas, sino que también contribuye a la supresión inmunológica. El colágeno activa una vía de agotamiento de células T mediada por LAIR1 y estimula una respuesta alternativa de los macrófagos, otro tipo de célula inmune.
El estudio se llevó a cabo con 21 muestras que incluyeron gliomas de alto grado (HGG), astrocitomas pilocíticos (PA), y tejido cerebral normal. Al comparar la presencia de CAF en estos grupos, se observó que los gliomas de bajo grado y el cerebro normal tenían un porcentaje muy bajo de estos fibroblastos (alrededor del 1%). Pese a esto, en los gliomas de alto grado, como el glioblastoma, los CAF alcanzaron casi el 20%, con un aumento notable en el subtipo inmunomodulador de estos fibroblastos.
Este aumento en los CAF de tipo inmunomodulador sugiere que estos tumores no solo utilizan barreras físicas, como la producción de colágeno, para protegerse, sino también mecanismos de supresión inmunológica activa. Los análisis de ontología genética del estudio confirman que los CAF en estos tumores están vinculados con la inhibición de la migración de células inmunes y la supresión de la respuesta inmunológica.
Los hallazgos sugieren que los CAF podrían ser un nuevo objetivo terapéutico en el tratamiento del glioblastoma. Al intervenir en su capacidad para suprimir la respuesta inmunológica o formar barreras protectoras alrededor de las células cancerosas, podría ser posible mejorar la efectividad de las inmunoterapias en estos pacientes. Sin embargo, queda mucho por investigar para desarrollar estrategias efectivas que contrarresten este mecanismo.
Este estudio marca un avance significativo en la comprensión del glioblastoma y ofrece una esperanza en el desarrollo de nuevos tratamientos para uno de los tumores cerebrales más letales.
