Diversos Investigadores han identificado una nueva forma potencial de tratar tumores que dependen del ADN extracromosómico (ecADN), fragmentos circulares de ADN que no están ligados a los cromosomas y que contribuyen a la agresividad de ciertos tipos de cáncer y a su resistencia a los tratamientos.
Este descubrimiento fue posible gracias a un fármaco experimental que aprovecha una vulnerabilidad específica en las células cancerosas provocada por el ecADN.
“Hemos aprendido que los ecADN son un gran problema en el cáncer”, dijo el Dr. Paul Mischel, de la Universidad de Stanford, líder del equipo de ecADN de Cancer Grand Challenges (llamado eDyNAmiC) y un investigador principal en los tres estudios.
Los hallazgos fueron publicados en la revista Nature, en conjunto con otros dos estudios financiados por Cancer Grand Challenges, una iniciativa internacional respaldada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y Cancer Research UK.
Inestabilidad en células cancerosas
El ecADN tiene como objetivo inducir dificultades severas en las células cancerosas para copiar su ADN durante la división celular. Esta inestabilidad representa una debilidad potencialmente aprovechable para los tratamientos.
Además, los científicos descubrieron que un fármaco experimental, llamado BBI-2779, podría aprovechar esas dificultades. En ratones con tumores portadores de ecADN y una mutación genética específica, el fármaco BBI-2779, combinado con otra terapia dirigida, logró reducir los tumores de manera significativa y prolongada.
BBI-2779 bloquea la proteína CHK1, que regula la división celular en respuesta al daño del
Combinación de fármacos
Mientras que cada fármaco por sí solo mostró una reducción modesta del tamaño del tumor, su combinación produjo una respuesta mucho más efectiva.
Un fármaco relacionado, BBI-355, ya está siendo probado en ensayos clínicos en humanos, en combinación con otras terapias dirigidas.
Importancia del ecADN en el Cáncer
Los ecADN suelen contener múltiples copias de oncogenes (genes que promueven el crecimiento del cáncer). La estructura circular del ecADN permite una mayor actividad de estos oncogenes, contribuyendo a la resistencia a tratamientos y a la rápida adaptación de los tumores.
El ecADN tiende a agruparse en “centros”, donde los componentes de una molécula pueden influir en otras, promoviendo una actividad cooperativa que potencia la agresividad del cáncer.
El alto nivel de actividad en los oncogenes del ecADN provoca conflictos de transcripción-replicación y estrés de replicación, lo que puede ser letal para las células cancerosas si se interfiere con los mecanismos de reparación.
Nuevas Estrategias de Tratamiento
Bloquear el CHK1 con BBI-2779 intensifica el daño en el ADN, llevando a la muerte celular en tumores con ecADN. En combinación con otros fármacos dirigidos, esta estrategia puede prevenir el crecimiento y la resistencia de los tumores.
La enzima APOBEC3 parece estar involucrada en la generación de ecADN al inducir mutaciones y roturas en el ADN. Asimismo, se están explorando métodos para interceptar la formación de ecADN y monitorear su presencia en muestras de sangre.
Los investigadores continúan estudiando los eventos tempranos en la formación del ecADN y nuevas estrategias para monitorearlo y atacarlo eficazmente.
